Bil je dvanajsti otrok cesarja Ferdinanda I. (1503-1564) in njegove žene Ane Jagielonske (1503-1547) (en) ter najmlajši od treh preživelih sinov. V letih 1559 in 1564-1568 so potekala pogajanja o morebitni poroki nadvojvode (en) z angleško kraljico Elizabeto I., do katere pa ni prišlo. Leta 1571 se je nato poročil s svojo nečakinjo Marijo Ano Bavarsko (en), s katero je imel kasneje 15 otrok. Po smrti cesarja Ferdinanda leta 1564, je prišlo do delitve habsburških posesti med njegove tri sinove. Maksimilijan II. (vladal 1564-1576) je postal cesar, nemški (en), češki (en), ogrski in hrvaški (en) kralj, Ferdinand je dobil zahodne avstrijske dežele, najmlajši Karel pa je postal nadvojvoda Notranje Avstrije, ki je obsegala Štajersko, Koroško in Kranjsko, ki so ji bile priključene Reka, Istra in Goriška. Karel II. je imel tudi vojaško upravo nad Hrvaško, vendar je bil v vseh ključnih zadevah podrejen bratu Maksimilijanu.
Karel II. se je med svojo vladavino soočal predvsem z dvema velikima vprašanjema svoje dobe: obrambo svojih dežel pred Turki in vprašanjem reformacije. Vprašanji sta bili med seboj povezani, saj je bila uspešna obramba odvisna od podpore v veliki meri protestantskega plemstva, ki je svoje sodelovanje pri obrambi dežel, oziroma svojo podporo za to v deželnih zborih, pogojevalo z verskimi pravicami za protestante. Karel II., čeprav je bil osebno prepričan katoličan, je tako leta 1572 z graško versko pacifikacijo zagotovil versko svobodo štajerskih protestantov, leta 1578 pa na deželnem zboru v Brucku na Muri (en) z bruško versko pacifikacijo, ki je bila izrečena ustno, še protestantom v ostalih deželah Notranje Avstrije. V času njegove vladavine je protestantizem na Slovenskem doživel vrhunec svojega razcveta, hkrati pa se v tem obdobju postopoma začne tudi katoliška prenova.
Prodiranje Turkov v Srednjo Evropo je od Habsburžanov zahtevalo enoten pristop k obrambi njihovih obširnih posesti. Že leta 1530 so notranjeavstrijski deželni stanovi sprejeli odločitev, naj se utrdi na Hrvaškem sedem krajev, s čimer se je v naslednjih letih oblikovala Vojna Krajina (en). Velike stroške utrdb so skoraj v celoti prevzele notranjeavstrijske dežele, pri čemer je treba povedati, da so Kranjska, Štajerska in Koroška že od 20. let 16. stoletja prevzemale nase finančno breme vojske za obrambo pred Turki na Hrvaškem. Med pomembnejše odločitve nadvojvode Karla II. sodi ustanovitev Karlovca leta 1579, katerega gradnjo je nekaj časa vodil zadnji plemiški prebivalec kamniškega Starega gradu in graditelj gradu Križ grof Ahacij Thurn. Izgradnja Karlovca je v veliki meri zaščitila slovenske dežele pred turškimi vpadi.
Nadvojvoda Karel II. je bil velik podpornik umetnosti in znanosti. Leta 1573 je ustanovil Akademsko gimnazijo (en) v Gradcu, najstarejšo srednjo šolo na Štajerskem. Leta 1585 je sledila ustanovitev Univerze v Gradcu, katere vodstvo je zaupal jezuitskemu redu. Bil je pokrovitelj znamenitega renesančnega skladatelja Orlanda di Lassa, od sredine 80. let do nadvojvodove smrti je na njegovem dvoru v Gradcu bival skladatelj in glasbeni teoretik Lodovico Zacconi (en). Leta 1580 je nadvojvoda ustanovil znamenito kobilarno v Lipici pri Sežani, od koder izvirajo lipicanci.
Povezanost kamniškega območja z nadvojvodo Karlom II. sega v leto 1564. Dne 28. aprila 1564 je prišel v Ljubljano in tam sprejel poklonitev deželnih stanov. Dan kasneje, 29. aprila, se je udeležil lova v Kamniški Bistrici. Med lovom se je v nadvojvodovem spremstvu posebej izkazal Lenart Spruk z Gozda, ki je ujel divjačino, ki so jo nato nadvojvodi postregli za kosilo. V spomin na nadvojvodov obed so Kamničani kasneje na tistem kraju postavili kamnito "firštovo" mizo (iz nemške besede Fürst = knez) , ki je bila uničena leta 1826. Junija 2015 so, na podlagi opisa izvirne mize, postavili novo. Miza nosi napis v latinščini: "Ao 1564, /die 29. aprilis / Carol Archidux Austriae / hic pransit." Jed, ki so jo postregli nadvojvodi, naj bi bila današnji "firštov golaž". Nadvojvoda je Lenarta Spruka nagradil tako, da je njegovo kmetijo na Gozdu povzdignil v strelsko ali lovsko posestvo s posebnimi pravicami. Spruk je nadvojvodo vodil proti Štajerski čez Tuhinjsko dolino. Nadvojvoda je prenočil na Žubejevem nad Selami pri Kamniku. Kmetija na kateri je prenočil od tedaj nosi ime "Pri cesarju" ali "Cesarija" (danes Žubejevo 1). Ko je prihodnje jutro odhajal, ga je neki kmet pozdravil: "Dobro jutro" in si s tem menda prislužil, da se je njegove domačije prijelo ime "Pri Juteršku". Izročilo o nadvojvodovem obisku je leta 1845 v Kmetijskih in rokodelskih novicah objavil duhovnik, ki je deloval na Selih pri Kamniku Matevž Ravnikar - Poženčan.
Nadvojvoda Karel je tudi v Kamniku odločno nastopil proti protestantom. Leta 1574 je kamniškemu mestnemu sodniku ukazal, naj se iz mestnega sveta odstranijo protestanti, zahteval prenehanje skrivnega zbiranja kamniških protestantov v cerkvi sv. Nikolaja v Podgorju in zahteval, naj se protestantski predikanti zapro, če bi delovali v mestu. V Kamniku naj bi bilo v tema času okrog 40 protestantskih meščanov. Protestanti so tudi izgubili javne službe v mestu.
Nadvojvoda je v Ljubljano ponovno prišel leta 1575. Umrl je leta 1590 v Gradcu. Pokopan je v Seckauski opatiji (en). Njegov najstarejši sin je leta 1619 postal cesar Ferdinand II. (vladal 1619-1637).
Vnos: AK